Neurogênese - Em Busca de Controles

Diversos artigos descreveram fatores individuais que, quando manipulados, afetam a neurogênese adulta.

Estas manipulações variam desde lesões que simulam traumatismo craniano ou derrames, a modelos experimentais de epilepsia ao emprego de drogas antidepressivas.

Apesar dos vários estudos, baseados em diferentes paradigmas experimentais e utilizando diferentes critérios analíticos, ainda não se tem uma ideia clara de COMO A NEUROGÊNESE ADULTA SEJA REGULADA.

Porém, a variedade de fatores eficazes e as diferenças, aparentemente sutis, em seus efeitos, sugerem que a neurogênese adulta é, de maneira geral, muito sensível a mudanças em diversos sistemas regulatórios do cérebro.

Alguns aspectos da neurogênese adulta parecem reagir a estímulos de forma um tanto inespecífica, ao contrário de outros.

Foi dada a largada para a busca dos fatores específicos que CONTROLARÃO a neurogênese adulta.

Estamos particularmente interessados em elucidar como a REGULAÇÃO dependente de atividades da neurogênese adulta é mediada em nível de moléculas a genes.

A compreensão dos MECANISMOS DE CONTROLE da formação de neurônios poderia eventualmente ensinar como estimular a regeneração onde esta for necessária.

Além do enriquecimento do ambiente, estudos com animais identificaram diversos outros fatores que influenciam a neurogênese.

Para que estes resultados façam mais sentido, é necessário recordar que a neurogênese ocorre em diversos estágios desde a proliferação das células-tronco, passando pela sobrevivência de algumas descendentes, até a migração e diferenciação celular. Fatores que têm influência em um estágio não afetam necessariamente outro. Um aumento na proliferação das células-tronco pode produzir crescimento no número de novos neurônios, se a taxa de sobrevivência e diferenciação das células-filhas permanecer constante, mas, se for na direção inversa, é possível que este aumento não ocorra. Da mesma forma, o número de neurônios pode aumentar mesmo se a proliferação for constante, caso a sobrevivência e diferenciação aumentem.

Entre as influências REGULATÓRIAS descobertas, algumas parecem desestimular normalmente a neurogênese.

Nos últimos anos, por exemplo, Gould e McEwen relataram que certas intervenções diárias no giro denteado podem conter a produção de neurônios.

Mais especificamente, os NEUROTRANSMISSORES que estimulam as células granulares também são responsáveis pela INIBIÇÃO da proliferação das células-tronco no hipocampo.

Altos níveis de GLUCOCORTICÓIDE no sangue também inibem a neurogênese adulta.

A equipe demonstrou que o estresse reduz a proliferação de células-tronco na mesma região, pois leva a liberação de neurotransmissores excitativos e à secreção de hormônios glucocorticoides nas supra renais.

Compreender os mecanismos envolvidos na inibição e importante para aprender a superá-la.

A descoberta de que níveis extremos de transmissores excitatórios e de CERTIS HORMÔNIOS podem conter a neurogênese não significa necessariamente que níveis mais baixos sejam prejudiciais; na realidade, podem até ser úteis.

Quanto aos fatores que estimulam a neurogênese hipocampal, temos tentado identificar quais elementos de um ambiente mais rico exercem mais efeito.

Gould, agora na Princeton University, e colegas demonstraram que a participação em um teste de aprendizado, mesmo na ausência de condições mais ricas, favorece a sobrevivência das células geradas através da divisão das células-tronco, resultando em aumento do número de neurônios.

Nossa equipe comparou a neurogênese em dois grupos de camundongos mantidos em gaiolas-padrão, uma com roda de exercícios e outra, sem.

Os camundongos com acesso ilimitado a roda utilizaram na frequentemente e acabaram por produzir duas vezes mais neurônios que seus companheiros sedentários, número comparável àquele encontrado nos camundongos que haviam sido mantidos em ambiente enriquecido.

Nos camundongos que se exercitaram, uma maior taxa de divisão de células-tronco exerceu influência no efeito final, enquanto este fator não teve influência nos ganhos do grupo submetido a um ambiente mais rico.

Neste último caso (como no estudo de Gould), as condições estimulantes aparentemente promoveram a sobrevivência da progênise das células-tronco, para que um maior número delas sobrevivesse até se tornar neurônio.

Os processos que regulam a neurogênese em adultos são complexos e ocorrem em diversos níveis.

Certas moléculas sabidamente influenciam a neurogênese.

Avaliamos os FATORES DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO E DE FIBROBLASTOS, que, apesar de seus nomes, afetam o desenvolvimento de neurônios em culturas de células.

Com H. Georg Kuhn, então no Salk Institute, e Jürgen Winkler, da University of California, em San Diego, administramos estes compostos aos ventrículos laterais de ratos adultos, onde desencadearam uma proliferação acentuada nas células-tronco locais.

O fator de crescimento epidérmico favoreceu a diferenciação das células resultantes em células gliais no bulbo olfatório, enquanto o fator de crescimento de fibroblastos promoveu produção neuronal.

É interessante que a indução de determinadas condições patológicas, como crises epiléticas ou derrames, em animais adultos, podem despertar divisão intensa de células-tronco e até mesmo neurogênese. Ainda não se sabe se o cérebro pode utilizar esta resposta para repor neurônios necessários.

No caso de crises epiléticas, talvez as conexões aberrantes formadas por neurônios recém-nascidos sejam parte do problema.

A divisão de células-tronco e a neurogênese são provas adicionais de que O CÉREBRO TEM POTENCIAL PARA A AUTORREGENERAÇÃO. A questão é: por que esse potencial normalmente não é utilizado?

Nos experimentos discutidos até agora, eventos REGULATÓRIOS foram examinados enquanto os genes eram mantidos constantes: observamos as reações neurológicas de animais geneticamente idênticos a diferentes intervenções.

Pode-se também identificar mecanismos de CONTROLE da neurogênese mantendo-se o ambiente constante e comparando genes em linhagens de animais cujas taxas de produção de neurônio se diferenciam de forma inata.

Presumivelmente, os genes que variam incluem aqueles que afetam o desenvolvimento de novos neurônios.

Pesquisadores podem comparar os genes ativos em regiões do cérebro que apresentam ou não neurogênese.

Os genes agem como mapas para as proteínas, que, por sua vez, executam grande parte das atividades celulares, como a indução da divisão celular, migração ou diferenciação.

Assim, caso os genes que participam da geração de neurônios sejam identificados, deve ser possível descobrir seus produtos proteicos e quais suas contribuições específicas à neurogênese.